Si el Quattrocento se caracterizó por una pluralidad de centros artísticos, a la cabeza del cual estaba el "gran taller" florentino, en el siglo siguiente Roma se convirtió en el centro principal. Al mismo tiempo, se está desarrollando otro centro de arte, que en el futuro será muy influyente: Venecia.
Pero durante los primeros veinte años del Cinquecento, Florencia siguió siendo la capital de las artes. Fue allí donde trabajó Rafael, que vino a estudiar la obra de Leonardo, Miguel Ángel y Fra Bartolommeo, así como a comprender las sutilezas de la anatomía, la técnica de la luz y la expresión sentimental. Durante su estancia en Florencia, pintó numerosas Madonnas, entre ellas una hermosa jardinera llena de ternura. Convocado a Roma por el Papa Julio II en 1508, recibió la orden de pintar las habitaciones papales personales (estrofas) del Palacio Vaticano, que fue el comienzo de su intensa labor al servicio de la Santa Sede.
Además de estas obras, para cuya ejecución crea su propio taller, el artista se dedica a la pintura de caballete, en particular, escribe San Miguel, encargado por Lorenzo Medici como regalo a Francisco I. Hoy esta pintura es parte de la colección del Louvre, así como otra, una pequeña, de San Miguel y San Jorge, probablemente escrita para el duque de Montefeltre.
Los pinceles de Rafael, además, pertenecen a varios retratos sorprendentemente verdaderos, por ejemplo, el retrato de Baldassare Castiglione. Durante tres siglos, la obra de Rafael fue extremadamente popular, incluso en Francia. La creación de la leyenda en torno a su nombre se vio facilitada en parte por la repentina muerte del maestro a la edad de treinta y siete años.
